Kombinace imunoonkologie a léčebných postupů zaměřených na játra: Jaká je situace?

Brad Wood, který ohlašuje „éru IO“, vyzývá, aby se intervenční onkologové inspirovali jazykem imunoonkologie a pomohli tak zlepšit péči o onkologické pacienty. Wood zmiňuje „spekulativní, ale obrovský potenciální dopad“ kombinace přístupů intervenční radiologie (IR) s pochopením imunoonkologie a varuje čtenáře, že to není jen vzrušující příležitost ke zvýšení rozsahu práce intervenčních onkologů, ale nezbytný krok k zajištění disciplíny v rámci onkologické léčby. Imunoonkologie

Již desítky let je známo, že lokální a regionální terapie, jako je ablace a embolizace, mohou stimulovat systémovou imunitní odpověď specifickou pro nádor, nebo dokonce v některých případech regresi nádoru vzdálenou od léčené oblasti. Není ovšem známo kdo, co, kde, kdy a jak, aby k tomu docházelo častěji. Vstupujeme do éry IO, což pro většinu lidí znamená imunoonkologii (IO), a nikoli intervenční onkologii (IO). Sjednocení názorů (mezi jednou a druhou IO) vyžaduje studium jazyka a témat nádorové imunologie. Intervenční radiologie (IR) má několik nástrojů, které lze vybrat z naší velké brašny IO. Musíme však určit, zda nádor zmrazit, spálit, roztřást, šokovat, ochromit, nebo udusit – to znamená, zda použít kryoablace, radiofrekvenční ablace (RFA), mikrovlnné ablace (MWA), ireverzibilní elektroporace (IRE), vysoce intenzivního echograficky vedeného ultrazvuku (HIFU), histotripse, transarteriální chemoembolizace (TACE), nebo radioembolizace yttriem-90 (Y-90). Musíme také určit, kterou histologii léčit a ve které fázi,
a současně kterými léky IO a v jakém pořadí. Kde v cyklu imunity proti rakovině se nástroje IO imunomodulují? Jak vyvažovat postupy na zvýšení imunity s těmi prometastatickými? Zůstává otevřená příležitost pro racionální odpovědi na mnoho otázek.

Inhibice kontrolních bodů snižuje naši přirozenou imunitní reakci na nádory. I když je to revoluční a hodné Nobelovy ceny, inhibitory kontrolních bodů obvykle selžou jako monoterapie, jsou nákladné a nejsou bez vedlejších účinků. Přechod k IR/IO. Lokální terapie IO spolu s inhibicí kontrolního bodu mohou přeměnit „imunitně chladný“ nádor na „imunitně horký“, takže se může potenciálně proměnit z lokálního na systémový. Imunomodulační mechanismy se omezují na zlepšení následujícího: 1) uvolňování a prezentace antigenu, 2) zrání antigen prezentujících buněk (APC), 3) aktivace proliferace a hromadného šíření T-lymfocytů, 4) snížení imunitní tolerance a imunitní rezistence. Pozornost si rovněž zaslouží mikroprostředí molekulárního nádoru a dynamické imunitní kompartmenty (krevní cévy, lymfatické uzliny, cílový nádor
a vzdálené nádory).

Počáteční klinické zkušenosti s léky inhibujícími kontrolní bod spolu s ablací nebo embolizací pokročilých hepatocelulárních karcinomů (HCC) byly poprvé hlášeny před více než pěti lety v klinickém hodnocení National Institute of Health (NIH).^{1, 2} Ta prokázala stabilizaci onemocnění u většiny pacientů s pokročilým a silně předléčeným HCC prostřednictvím tohoto kombinovaného přístupu, často se záměrnou subtotální léčbou cílových nádorů. Toto klinické hodnocení má také silnou krevní a tkáňovou evidenci pro imunitní mechanismus při pohledu na respondéry a nonrespondéry. U cholangiokarcinomu lze použít podobný přístup se subtotální ablací.³ Onkology na multidisciplinárním zasedání rady pro nádory více přesvědčí údaje o lidské tkáni a přežití než léčení myší v 1000 laboratorních hodnocení.
V tomto prostředí je lokální nebo regionální terapie určena k posílení imunitního systému, uložení antigenů, podpoře zrání APC a T-lymfocytů, rozšíření reakce receptorů T-lymfocytů a vychýlení rovnováhy imunitní regulace od imunitní tolerance k aktivaci T-lymfocytů specifických pro nádor. Nedávno byla schválena kombinace Bevacizumab a Atezolizumab úřadem US Food and Drug Administration (FDA) pro lokálně pokročilé HCC,⁴ a probíhající klinická hodnocení se snad budou zabývat tím, zda a kdy pomohou lokální ablace nebo embolizace. Terapeutické možnosti se rychle vyvíjejí, takže IR potřebuje uspořádat infrastrukturu klinických hodnocení, abychom mohli klást otázky založené na hypotézách standardizovaným způsobem. Týmová věda vyhrává.

Brad Wood

Přibývající data podporují agresivní lokálně-regionální terapie, když imunoterapie selže lokálně u vzniklých nádorů (proti novému rozšíření metastáz). Konkrétně, pokud je rozvrstvená podle vzorců selhání, lokální terapie byla prokázána jako obzvláště účinná po neúspěšné inhibici kontrolního bodu, podporující agresivní přístup k opětovné léčbě, pokud je progrese omezena na vzniklé nádory (a nikoli na nové průlomové metastázy).⁵ Stejně jako ablace, transarteriální chemoembolizace perliček eluujících léčivo (DEB-TACE,Embocept) a radioembolizace Y-90 snižující regulační T-lymfocyty (dobré) a rozšiřující reakce T-lymfocytů
v HCC. Doxorubicin zesiluje imunogenní buněčnou smrt a zvyšuje zkříženou prezentaci, ale ischemická kaskáda způsobí poškození / molekulární vzory související s patogeny (DAMPS/PAMPS), HIF1a, a dráhy buněčného stresu. IRE může zanechat hlavní průchody cévami neporušené pro APC a hromadné šíření T-lymfocytů, což může vysvětlovat, proč IRE (šok) může být pro imunomodulaci pro aktivaci T-lymfocytů lepší než RFA (zahřátí) nebo kryoablace (zmrazení). Histotripsie může být lepší než zahřátí v kombinaci s inhibicí kontrolního bodu.⁶ IRE i kryoablace uvolňují více bílkovin než tepla. Přesto může mít zahřátí RFA příznivější dopad na imunosupresivní T-regy než kryoablace. Kryoablace může mít nejvíce zánětlivých a buněčných stresových signálů. Jakákoli ablace by mohla aktivovat více dobrých makrofágů než špatných, když okraj interaguje s nádorem (tedy zanechává nádor za sebou). Přesto mohou začít bujet kolorektální metastázy, když jsou léčeny parciálně a vystaveny hypoxii parciální léčby.
Je zřejmé, že po léčbě IO je častěji nutná biopsie. Musíme se dozvědět více o nástrojích pro měření imunitních účinků (jako je imunohistochemie, průtoková cytometrie a sekvenování). Teď je skvělý čas na kávu
s odborníkem z jiného oboru.
Takže když nádor mrazíte, pálíte, třesete, šokujete, ochromujete nebo dusíte – je nutné léčit pacienta, ne snímek. Nebuďte techničtí roboti a zaměřujete se pouze na geometrické skvrny v játrech. Nad každou ablací se zamyslete. Vytvořte správné mikroprostředí nádoru pomocí časování, sekvence a aplikace imunomodulace racionální IO plus IO. Jedná se o jedinečnou příležitost se spekulativním, ale obrovským potenciálním dopadem. V posledních dvou letech prudce přibývají nové imunoonkologické klinické studie s kombinacemi léků inhibitorů kontrolních bodů.⁷ Kde je IR? Musíme být lovci, nikoli oběti.

Brad Wood je intervenční onkolog v Centru intervenční onkologie (Center for Interventional Oncology) Národního institutu zdraví (National Institutes of Health (NIH)) v Bethesdě, USA.

Článek je převzatý z www.interventionalnews.com. Originál v angličtině najdete zde.

Poznámky:
1. Presentation at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, 2015
2. Duffy AG et al. Tremelimumab in combination with ablation in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology. 2017 Mar;66(3):545–551. Doi: 10.1016/j.jhep.2016.10.029
3. Changqing Xie et al. Tremelimumab in combination with microwave ablation in patients with refractory biliary tract cancer. Hepatology. 2019 May;69(5):2048–2060. Doi: 10.1002/hep.30482
4. Richard Finn et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. New England Journal of Medicine. 2020 May; 382:1894–1905. Doi: 10.1056/NEJMoa1915745
5. Nicholas Klemen et al. Patterns of failure after immunotherapy with checkpoint inhibitors predict durable progression-free survival after local therapy for metastatic melanoma. Journal of Immunotherapy of Cancer. 2019 July;7:196. Doi: 10.1186/s40425-019-0672-3
6. Eranki A, et al: High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU) Triggers Immune Sensitization of Refractory Murine Neuroblastoma to Checkpoint Inhibitor Therapy. Clinical Cancer Research 2020 Mar 1;26(5):1152-1161. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1604
7. Greten TF, et al: Combined locoregional-immunotherapy for liver cancer. Journal of Hepatology 2019 May;70(5):999-1007. doi: 10.1016/j.jhep.2019.01.027